Schweineherzen: Biotech-Firma plant Transplantationen bei Babys mit Herzfehlern

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Das Pavianbaby trägt einen Netzkittel und scheint aufrecht zu sitzen. "Diese kleine Dame ... sieht ziemlich philosophisch-gelassen aus, würde ich sagen“, sagt Eli Katz, der das Tierphoto über einen Zoom-Anruf zeigt. Die kleine Pavianin sei die erste, die ein Herztransplantat von einem jungen gen-editierten Schwein erhalten habe, sagt der Chief Medical Officer des Biotech-Unternehmens eGenesis. Die Studie soll den Weg für ähnliche Transplantationen bei menschlichen Babys ebnen.

Das in Cambridge, Massachusetts, beheimatete Unternehmen hat eine Technik entwickelt, bei der mit dem Gen-Editierwerkzeug CRISPR rund 70 Änderungen am Genom eines Schweins vorgenommen werden. Diese Änderungen sollten es ermöglichen, dass die Organe erfolgreich in Menschen transplantiert werden können, sagt das Team. eGenesis hofft, schon im nächsten Jahr Schweineherzen in Babys mit schweren Herzfehlern verpflanzen zu können. Das Ziel ist, ihnen dadurch mehr Zeit zu verschaffen, während sie auf ein menschliches Spenderherz warten.

Bevor dies geschehen kann, will das Team von eGenesis an zwölf Pavianbabys üben. Bislang wurden zwei Operationen dieser Art durchgeführt. Obwohl keines der Tiere länger als ein paar Tage überlebt hat, ist das Unternehmen gemeinsam mit anderen Akteuren in diesem Bereich dennoch optimistisch. Viele Empfänger der ersten Lebertransplantationen hätten damals ebenfalls nicht überlebt, trotzdem haben seither Tausende Menschen von solchen Transplantationen profitiert, sagt Robert Montgomery. Babys mit angeborenen Herzfehlern sind "eine sehr gute Population, auf die man sich konzentrieren sollte", sagt er, "weil so viele von ihnen [sonst] sterben".

Editierrisiko

Allein in den USA warten mehr als 100.000 Menschen auf eine Organtransplantation. Jeden Tag sterben etwa 17 von ihnen. Forscher untersuchen mehrere rettende Möglichkeiten, wie das Herstellen von Organen per Bioprint-Verfahren und neue Organe im Körper von Menschen wachsen zu lassen. Die Transplantation von Tierorganen ist eine weitere mögliche Alternative, um den Bedarf zu decken.

Die Idee der Verwendung von Organen und Geweben von Tieren, die sogenannte Xenotransplantation, ist nicht neu. Erste Versuche wurden bereits im 17. Jahrhundert durchgeführt. Neuere Anläufe gab es in den 1960-er und nochmal in den 1990-er Jahren. Bei vielen Versuchen kamen Organe von Affen und Pavianen zum Einsatz. Doch Anfang der Neunziger setzte sich der Konsens durch, dass Schweine die besten Spenderkandidaten sind, sagt Montgomery.

Primaten sind kostbar, weil sie intelligente Tiere sind, die komplexe Gefühle empfinden. Nur eine kleine Anzahl darf für die Forschung am Menschen verwendet werden, und sie vermehren sich ohnehin nur langsam. Außerdem ist es wahrscheinlicher, dass sie schädliche Viren übertragen. Über die Aufzucht und Haltung von Schweinen weiß man dagegen schon viel, und ihre Organe haben ungefähr die richtige Größe für den Menschen.

Die Organverpflanzung zwischen Tieren verschiedener Arten ist jedoch nicht ganz einfach. Selbst Organe eines anderen Menschen können vom Immunsystem des Empfängers abgestoßen werden. Tierisches Gewebe enthält noch viel mehr Bestandteile, die unser Immunsystem als "fremd" betrachtet. Das kann also ebenfalls dazu führen, dass das Organ von Immunzellen angegriffen wird. Es besteht auch die Möglichkeit, dass mit dem Organ ein Virus übertragen wird. Selbst wenn ein Spendertier nicht infiziert ist, verfügt es über sogenannte "endogene Retroviren" – also über genetischen Code für uralte Viren, die schon vor langer Zeit in seine DNA eingebaut wurden.

Diese Viren verursachen bei ihren tierischen Wirten keine Probleme. Aber bei anderen Spezies könnten sie eventuell eine Infektion auslösen. "Es besteht das Risiko, dass Viren, die bei Tieren endemisch sind, sich beim Menschen weiterentwickeln und tödlich werden“, sagt Chris Gyngell, Bioethiker am Murdoch Children's Research Institute im australischen Melbourne.

70 Genbearbeitungen

Genau diesem Risiko will das eGenesis-Team mit CRISPR begegnen. "Man kann CRISPR-Cas9 verwenden, um die 50 bis 70 Kopien des Retrovirus im Genom zu inaktivieren", sagt Mike Curtis, Präsident und Geschäftsführer von eGenesis. Die Änderungen verhinderten, dass sich Retroviren vermehren können, sagt er.

Das Unternehmen schaltete zudem mit weiteren Geneditierungen auch einige Schweinegene aus, deren Proteinprodukte beim Menschen schädliche Immunreaktionen auslösen. Schließlich fügte es noch sieben menschliche Gene ein, die seiner Meinung nach die Wahrscheinlichkeit verringern, dass das Organ vom Immunsystem des Empfängers abgestoßen wird. Insgesamt "produzieren wir [Organ-]Spender mit über 70 Bearbeitungen", sagt Curtis.

Das eGenesis-Team führt diese Bearbeitungen an sogenannten Schweinefibroblasten durch. Das sind Zellen, die in Bindegewebe vorkommen. Anschließend entnimmt es die DNA-haltigen Zellkerne der bearbeiteten Zellen und setzt sie in Schweine-Eizellen ein. Nach ihrer Befruchtung mit Spermien wird das entstehende Embryo in die Gebärmutter eines erwachsenen Schweins eingesetzt. Schließlich werden die geklonten Ferkel per Kaiserschnitt entbunden. "Es handelt sich um dieselbe Technologie, mit der in den Neunzigerjahren Dolly geklont wurde", sagt Curtis, der sich auf das berühmte Schaf bezieht, das als erstes Tier aus einer erwachsenen Zelle geklont wurde.

eGenesis verfügt über rund 400 geklonte Schweine, die in einer Forschungseinrichtung im Mittleren Westen der USA untergebracht sind. Den genauen Standort will es nicht preisgeben, da die Einrichtungen bereits Ziel von Tierschutzprotesten waren. Anfang letzten Jahres richtete das Unternehmen eine "saubere" Anlage ein, um menschengerechte Organe herzustellen. Jeder, der sie betritt, muss duschen und Schutzkleidung tragen, um zu vermeiden, dass er Keime einschleppt, die die Schweine infizieren könnten. Die 200 Schweine, die sich derzeit in dem Zentrum befinden, leben in Gruppen von 15 bis 25 Tieren, sagt Curtis: "Es ist im Grunde wie ein sehr sauberes Haus. Wir kontrollieren das gesamte Futter, das hereinkommt, und wir haben eine Abfallkontrolle und eine Luftstromkontrolle. Es gibt keinen Schlamm."

Die Schweine, deren Organe nicht verwendet werden, werden genau untersucht, sagt Curtis. Das Unternehmen muss verstehen, wie sich die zahlreichen Genveränderungen, die es vornimmt, auf ein Tier im Laufe seines Lebens auswirken. Das Team möchte auch wissen, ob die menschlichen Gene im Laufe der Zeit weiterhin abgelesen werden. Einige der Schweine sind über vier Jahre alt, sagt Curtis. "Bis jetzt sieht es gut aus", resümiert er.

Chirurgische Komplikationen

Bei Organtransplantationen kommt es auf die Größe an. Die Chirurgen achten darauf, die Größe des Spenderherzens an die des Empfängerherzens anzupassen. Pavianbabys sind klein, für sie sind nur Herzen von Schweinen im Alter von ein bis zwei Monaten geeignet, sagt Curtis. Nach der Transplantation sollen die Herzen mit den Pavianen mitwachsen.

Der erste Pavian, der ein Schweineherz erhielt, das knapp ein Jahr alt war, starb einen Tag nach der Operation. "Es war eine chirurgische Komplikation", sagt Curtis. Der intravenöse Schlauch, der den Pavian mit lebenswichtigen Flüssigkeiten versorgte, sei verstopft gewesen. Das Tier musste eingeschläfert werden.

Ein zweiter Pavian wurde ein paar Monate später operiert. Das Team stieß auf eine weitere chirurgische Komplikation: Diesmal gelang es den Chirurgen nicht, die Blutgefäße des Pavians mit denen in den Organen des Schweins zu verbinden. Der Pavian starb neun Tage nach der Operation.

In beiden Fällen "schlug das Herz selbst gut", sagt Curtis. "Bis jetzt sind die ersten beiden Fälle sehr ermutigend, was die Herzleistung angeht. Die Herzen sehen gut aus." Die Chirurgen, die die Operationen durchgeführt haben, seien zuversichtlich, dass sie die chirurgischen Komplikationen in Zukunft vermeiden können.

Schwierige Entscheidungen

Sobald die Pavianstudie abgeschlossen ist, möchte das Team von eGenesis die Schweineherzen für menschliche Babys unter zwei Jahren anbieten, die mit schweren Herzfehlern geboren wurden. Für solche Kinder gibt es nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten. Denn menschliche Herzen in der richtigen Größe sind rar, und einige der Geräte, die zur Behandlung von Herzerkrankungen bei Erwachsenen eingesetzt werden, sind für kleine Kinder mit kleinen Herzen nicht geeignet.

Curtis hofft, dass die Schweineherzen zunächst als vorübergehende Maßnahme für solche Kinder eingesetzt werden könnten. Sie sollen den Kleinen mehr Zeit zu verschaffen, während sie auf ein gespendetes menschliches Herz warten. Sobald ein potenzieller Empfänger gefunden ist, kann das Unternehmen die Genehmigung für die Operation bei der US-Zulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) beantragen.

Ethiker weisen allerdings darauf hin, dass die Babys nicht in der Lage sein werden, ihre Einwilligung zur Operation zu geben. Diese Entscheidung wird von den Betreuern getroffen, die sich wahrscheinlich in einer schwierigen Situation befinden, sagt Syd Johnson, Bioethikerin an der Upstate Medical University in Syracuse, New York. "Das sind Eltern, die verzweifelt um alles kämpfen, was das Leben ihres Kindes retten könnte", sagt sie.

Bioethiker Gyngell vom Murdoch Children's Research Institute in Melbourne ist jedoch der Ansicht, dass man sich darauf konzentrieren sollte, wer am meisten von einem experimentellen Verfahren wie diesem profitieren kann. "Tatsache ist, dass pädiatrische Patienten einen größeren klinischen Bedarf haben, weil es für sie viel weniger andere Möglichkeiten gibt", sagt er.

Überlebt das Kind? "Es ist wie ein Münzwurf"

Dem stimmt Montgomery, Direktor des NYU Langone Transplant Institute und selbst Empfänger eines gespendeten menschlichen Herzens, voll zu. Er unterstütze die Ziele von eGenesis. "Diese Babys mit angeborenen Herzfehlern haben eine Sterblichkeitsrate von 50 Prozent", sagt er. "Es ist wie ein Münzwurf, ob das Kind leben wird oder nicht."

Diese Argumentation zieht bei Johnson nicht. Der Eingriff ist riskant, und ein Kind, dessen Immunsystem das Organ abstößt, könnte darunter leiden, sagt sie: "Hundert Prozent der Patienten, denen ein tierisches Organ transplantiert wurde, sind [kurz nach dem Eingriff] gestorben – das ist einfach eine unausweichliche Tatsache." Auch David Bennett Sr., der letztes Jahr als erster lebender Mensch ein genverändertes Schweineherz erhielt, starb zwei Monate später.

Die Verwendung von Organen gentechnisch veränderter Tiere birgt weitere Risiken, sagt Johnson. Man wisse immer noch nicht, ob sich diese genetischen Veränderungen auf menschliche Empfänger auswirken könnten, insbesondere auf lange Sicht. "Der Wunsch, etwas zu tun, um diese [herzkranken] Babys zu retten, ist offensichtlich bei allen Beteiligten sehr stark", sagt sie. "Aber wir müssen ehrlich und transparent sein, was die Risiken angeht – und die sind bis zu einem gewissen Grad unbekannt."

Montgomery selbst hat erwachsenen Menschen, die für hirntot erklärt wurden, Organe von genmanipulierten Schweinen transplantiert. Diese Organe wie Nieren und, in einer unveröffentlichten Arbeit, Herzen – stammten von Schweinen, die von dem konkurrierenden Unternehmen Revivicor gezüchtet wurden. Es wurde 2011 von United Therapeutics übernommen. Die Experimente liefen nur zwei oder drei Tage, aber Montgomery plant, ein ähnliches Experiment mit Personen durchzuführen, die einen Monat lang nach der Transplantation untersucht werden sollen. Bislang "haben wir sehr gute Ergebnisse".

Er glaubt, dass kleine Kinder bessere Kandidaten für Schweineorgane sein könnten als Erwachsene, weil sich ihr Immunsystem noch entwickelt und daher weniger wahrscheinlich das Organ abstoßen wird. "Sie könnten durchaus ein gewisses Maß an Toleranz aufweisen", sagt er.

Ein dritter Pavian soll im August ein Schweineherz erhalten. Das Unternehmen plant, mindestens eine solche Operation pro Monat durchzuführen, bis 12 Tiere operiert worden sind. Die Teammitglieder hoffen, dass sie die chirurgischen Probleme beheben und den Pavianen ein längeres Leben ermöglichen können. Einige nicht-menschliche Primaten, die Nieren von gen-editierten Schweinen erhalten haben, haben bereits über ein Jahr überlebt, sagt Curtis. "Wenn man Pionierarbeit für etwas Neues leistet, ist die Lernkurve steil", sagt Montgomery.

(jle)